USO DE FISOSTIGMINA COMO ANTIDOTO POR INTOXICACIONES CON ANTICOLINERGICOS EN MEDICINA VETERINARIA
USE OF PHYSOSTIGMINE AS ANTIDOTE FOR INTOXICATIONS BY ANTICOLYNERGICS IN VETERINARY MEDICIN
A. ALVARADO; A. RIVERA.
ABSTRACT
The importance of veterinary toxicology lies in the interaction that exists between animals and various chemical compounds that are found in the environment, likewise the side effects caused by high doses of various drugs are analyzed.
Physostigmine is a little soluble alkaloid in water, benzene and chloroform, this anticholinesterase has a carbamyl ester bond or urethane structure, increases the concentration of acetylcholine in the synaptic cleft, increases the stimulation of muscarinic and nicotinic receptors by acetylcholine, it is indicated in overdose by anticholinergics with greater affinity to atropine and intoxication by macrocyclic lactones, especially ivermectin.
Key words: acetylcholine, physostigmine, anticholinesterase, anticholinergic, atropine.
RESUMEN
La importancia de la toxicología veterinaria radica en la interacción que existe entre los animales y diversos compuestos químicos que se encuentran en el medio ambiente, así mismo se analizan los efectos secundarios provocados por dosis altas de diversos fármacos.
La fisostigmina es un alcaloide poco soluble en agua, benceno y cloroformo, esta anticolinesterasa posee una unión de éster carbamílico o estructura de uretano, aumentan la concentración de acetilcolina en la hendidura sináptica, aumenta la estimulación de receptores muscarínicos y nicotínicos por parte de la acetilcolina, está indicada en sobredosis por anticolinérgicos con mayor afinidad a atropina e intoxicación por lactonas macrocíclicas especialmente ivermectina.
Palabras clave: acetilcolina, fisostigmina, anticolinesterasa, anticolinérgicos, atropina.
INTRODUCCIÓN
La toxicología es una rama de la medicina que se encarga del estudio de sustancias o productos químicos que causan efectos adversos en el organismo, así como su mecanismo de acción, diagnóstico y tratamiento, en estos casos es indispensable conocer los efectos que nos pueden causar los fármacos que administramos en la clínica diaria.
El empleo de los fármacos anticolinérgicos es frecuente en pacientes a los cuales se les aplicara un protocolo anestésico o en problemas de ulcera péptica, el más utilizado es la atropina la cual estimula el SNC y después lo deprime; tiene acciones antiespasmódicas sobre músculo liso y reduce secreciones, especialmente salival y bronquial, también deprime el sistema vagal e incrementa así la frecuencia cardiaca. Cuando existe una sobre dosificación provocamos un cuadro clínico llamado síndrome anticolinérgico, el cual será antagonizado por una anticolinesterasa conocida como fisostigmina.
OBJETIVO GENERAL
• Recabar información sobre farmacodinamia y farmacocinética de la fisostigmina, su uso como antídoto en intoxicaciones por atropina y la importancia de su empleo en medicina veterinaria.
OBJETIVOS ESPECIFICOS
• Dar a conocer al gremio veterinario la importancia de los efectos toxicológicos de los anticolinérgicos.
• Conocer la presentación de los signos y la aplicación de su antagonista.
MARCO TEORICO
Los anticolinesterásicos son fármacos que inhiben la enzima colinesterasa. La acetilcolinesterasa en una enzima que normalmente hidroliza la acetilcolina (Ach) en colina y a ácido acético en la unión neuromuscular. (Escobar, 2013)
Entre las anticolinesterasas más comunes se encuentra la fisostigmina, es una amina terciaria, que produce un mínimo de los efectos no relacionados con la inhibición de acetilcolina.
Producen los siguientes efectos:
Acciones colinomiméticas de tipo muscarínico en los órganos efectores autónomos.
Estimulación, seguida de depresión o parálisis de todos los ganglios autónomos y músculo esquelético.
Estimulación, con depresión sucesiva de los sitios colinoceptivos en el SNC.
Después de la inhibición parcial de acetilcolinesterasa, la acetilcolina liberada por un solo impulso nervioso puede persistir lo suficiente para establecer potenciales de acción musculares repetidos que aumentan la fuerza de contracción, lo que resulta en contracciones asincrónicas o fibrilación. (Gilman, 2007)
La fisostigmina también llamada eserina, es un alcaloide que se obtiene del haba del Calabar, la semilla seca del fruto maduro de PhysostigminavenenosumBalfour, planta trepadora leñosa que crece en las riberas de los ríos del África Occidental. (Gilman, 2007)
El haba de Calabar fue llevada a Inglaterra en 1840 por Daniell, oficial medico británico de servicio en el Calabar, las primeras investigaciones de sus cualidades farmacológicas fueron dirigidas por Christioson (1855); Fraser (1863) y Argyll Robertson (1863). Jobst y hesse en 1864 aislaron un alcaloide puro y lo llamaron fisostigmina; al año siguiente, Vee y Leven obtuvieron el mismo alcaloide y lo nombraron eserina. Laqueur, en 1877, hizo el primer ensayo terapéutico de la substancia en el tratamiento de glaucoma, una de las pocas indicaciones clínicas que aún tienen actualidad. Stedman y Barger (1925) determinaron la estructura química de la fisostigmina y Julian y Pikl sintetizaron el alcaloide en 1935. Rodin (1947), Kerczmar (1970) y Holmstedt (1972) escribieron una interesante relación de la historia de la fisostigmina, haciendo particular referencia a sus primeros usos en oftalmología. (Gilman, 2007)
Su fórmula condensada es C 26 H 31 N5 O2 y tiene un peso molecular de 275.3 Da. Es poco soluble en agua, benceno, y cloroformo. La DL50 en ratón es de 4.5 mg/kg por vía oral. (Sumano, 2006)

FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA
Latencia: 3 a 8 minutos
Vida media: 30 – 120 minutos
Metabolismo de primer paso
Eliminación: Renal 50 – 75 % y Hepática 25 – 50 % • Traspasa la barrera hematoencefálica
Vía de administración: Intravenosa (lenta).
Mecanismo de acción:
Para entender el mecanismo de acción de este fármaco es importante dar a conocer el funcionamiento de la atropina en el sistema parasimpático y el neurotransmisor que interviene en este proceso.
La acetilcolina es un neurotransmisor producido por la acetiltransferasa a partir de un acetato y la colina, esta se almacena en las vesículas sinápticas y se liberan por exocitosis. En la membrana postsináptica posee receptores específicos llamados receptores colinérgicos, los cuales se dividen en nicotínicos y muscarínicos.
Los receptores nicotínicos son dos, se localizan en las neuronas postganglionares (simpática y parasimpática) (N1), así como también en la placa neuromuscular (N2).
Los receptores muscarínicos son efectores se pueden localizar principalmente en tejidos neuronales (M1), corazón (M2), musculo liso y glándulas (M3).
Por lo tanto la atropina es capaz de bloquear la acción del sistema parasimpático, ya que tiene afinidad como la acetilcolina por los receptores muscarínicos, sin afinidad a los receptores nicotínicos. Se une a los receptores muscarínicos denominándose como un antagonismo competitivo reversible.Si se logra aumentar la concentración de acetilcolina desaparece su acción.

Las anticolinesterasas actúan mediante dos fases, la primera fase conocida como catalítica inicial, la acetilcolina se liga al sitio activo de la enzima y se hidroliza, generando una colina libre y una enzima acetilada. En la segunda fase se rompe el enlace de acetilo / enzima y se adicionan moléculas de agua, este proceso dura alrededor de 150 microsegundos. Una vez que se une a la acetilcolina permanece de manera reversible, lo que aumentara su liberación, de esta forma va antagonizar el mecanismo de acción de la atropina.
La atropina bloqueara al sistema parasimpático provocando signos en sistema nervioso central como: alucinaciones, confusión, agitación y coma.
Signos periféricos como: midriasis, taquicardia, vasodilatación periférica, sequedad de la piel y de las mucosas, hipertermia, íleo paralítico y retención urinaria.
Usos terapéuticos: Beneficiosa para tratar envenenamiento por atropina, glaucoma.
Efectos secundarios: Vómito, diarrea, hipersalivación, desorientación, hasta convulsiones.

REVISIÓN
El siguiente artículo es un ejemplo de un caso de intoxicación por atropina en medicina humana, se hace mención de este ya que en el ámbito veterinario no se ha reportado oficialmente ningún caso, a pesar que se utiliza de forma frecuente en procesos anestésicos.
Intoxicación aguda por atropina de causa yatrógena
A Case of Acute Iatrogenic Atropine Poisoning
Varón de 75 años que consultó en urgencias por síncope; no refería reacciones adversas a medicamentos y en las semanas previas había sufrido presíncopes, que se atribuyeron a un origen vaso vagal, frente a accidentes isquémicos transitorios, pendientes de estudio. En urgencias se documentó un electrocardiograma (ECG) con bloqueo auriculoventricular completo, ritmo de escape a 24 lpm y QRS de 120 ms. Se inició una perfusión i.v. de isoprenalina, y el paciente sufrió una taquicardia rítmica de QRS estrecho a 150 lpm, mal tolerado.
Se procedió a implantar un marcapasos transitorio. Durante el procedimiento se produjo una bradicardia extrema, con presión arterial en 80/35
mmHg y síndrome de Stokes-Adams, por lo que se administró 1 mg de atropina i.v., con lo que se obtuvo una respuesta parcial, y se repitió en dos dosis av. de 1mg cada una, a intervalos de 3 min. El paciente quedo asintomático tras lograr adecuado ritmo de marcapasos, con exploración cardiorrespiratoria normal. Unos 30 min después del procedimiento, aquejaban sequedad de boca intensa y, pasada 1 hora, sufría disnea y agitación psicomotriz, que fue en aumento y preciso de 1,5 mg de midazolam iv.
En pocos minutos evoluciono hasta quedar con los ojos cerrados y sin respuesta a estímulos, a pesar de estímulos dolorosos. Presentaba postura de descerebración, con reflejo cutáneo plantar extensor bilateral. Las pupilas eran midriáticas y arreactivas, con reflejos corneales y oculocefálicos conservados. Finalmente nos planteamos el coma secundario a intoxicación por atropina. Al no disponer de fisostigmina, se administraron 0,5 mg de neostigmina intravenoso. Toda la semiología mediada por alteración del sistema nervioso periférico revirtió en pocos minutos, y además mejoró la situación de coma segúnla escala de Glasgow y se logró en 48 horas una recuperación. (Mora, 2011)
Nuestro paciente presentaba datos de bloqueo colinérgico intenso con peligro de muerte inminente, secundarios a una intoxicación aguda por atropina. El tratamiento de las intoxicaciones graves por atropina incluye medidas de soporte universales más la administración de agentes anticolinesterásicos como antídoto, siendo de elección la fisostigmina: 0,5-2 mg i.v. lentamente1, 2,4, seguidos a los 15min de infusión i.v. a 4mg/hr. 1,2 o repetir dosis inicial cada 10 min según necesidad, vigilando función respiratoria, nivel de conciencia y ECG1,2,4. En la bibliografía hay casos que revirtieron sin empleo de antídotos, con soporte respiratorio y hemodinámico, después de 48 h de evolución. (Mora, 2011)
El interés de nuestro caso se justifica por el uso habitual de la atropina, tanto diagnostico como terapéutico en cardiología. Ilustramos un síndrome anticolinérgico grave, muy infrecuente pero en un contexto clínico habitual, que debemos saber sospechar y tratar adecuadamente. (Mora, 2011).
REFERENCIAS
Escobar, I. C. (2013). ACTUALIDAD EN EL USO DE LA NEOSTIGMINA. CUBANA DE ANESTESIOLOGÍA Y REANIMACIÓN .
Gainza, S. N.-P. (203). Intoxicación por drogas. Anales del Sistema Sanitario de Navarra .
Gilman, L. S. (2007). The Pharmacological Basis of Therapeutics. D.F., México: McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES.
HALL, G. &. (2011). TRATADO DE FISIOLOGIA MEDICA . MÉXICO: INTERAMERICANA .
Hector S. Sumano Lopez, L. O. (2006). Farmacologia veterinaria. México D.F.: McGraw-Hill.
KATZUNG, B. .. (2011). FARMACOLOGIA BÁSICA Y CLINICA . México: Mc Graw Hill.
Mora, B. M. (2011). Intoxicación aguda por atropina de causa yatrógenica. Revespcardiol .
RODER, J. D. MANUAL DE TOXICOLOGIA VETERINARIA.
SALAZAR, J. G. (2017). TOXICOLOGÍA BÁSICA VETERINARIA. FONDO EDITORIAL.
Sumano, H. S. (2006). Farmacologia veterinaria. México: Mc Graw Hill.